Repository of Research and Investigative Information

Repository of Research and Investigative Information

Hormozgan University of Medical Sciences

Research project #6216

(2019) بررسی دو پلی مورفیسم ژن اینترلوکین 22 و مقایسه سطح سرمی آن در بیماران قلبی. Under Construction.

Full text not available from this repository.

Title

بررسی دو پلی مورفیسم ژن اینترلوکین 22 و مقایسه سطح سرمی آن در بیماران قلبی

Abstract

ارسال به داور ارسال پیام مرتبط با رکورد چاپ پروپوزال تغییرات Proposal پس از اصلاح مجری تغییرات هزینه های درخواستی نتايج داوري و ارسال پاسخ مجري چاپ نتیجه و پرسشنامه داوری با نام داور کد رهگیری 970347 وضعیت گردش کار در دست داوری دانشکده/مرکز عنوان طرح - فارسی بررسی دو پلی مورفیسم ژن اینترلوکین 22 و مقایسه سطح سرمی آن در بیماران قلبی دانشکده/مرکز پژوهشکده سلامت – مرکز تحقیقات پزشکی مولکولی کد مصوب/اخلاق مجری اصلیمهسا رحیم زاده(531) متون پیشنهاد عنوان متن بیان مساله یکی از علل عمده ی مرگ و میر در دنیای امروز، بیماریهای قلبی عروقی (CVD) [1] ،است که هزینه های درمانی بالایی را به جامعه تحمیل می کند. مطالعات آماری نشان داده است که شیوع بیماری های قلبی در کشورهای در حال توسعه و توسعه یافته در حال افزایش است. همچنین با شیوع چاقی و دیابت در جوامع مختلف پیش بینی می شود در آینده بیماری های قلبی از علل اصلی مرگ و میر در جهان باشند[1] . بیماری عروق کرونری قلب ( Coronary Artery Disease یا CAD) یکی از متداول ترین نوع بیماریهای قلبی است ، که به سه شکل آنژین پایدار، آنژین ناپایدار و سکته ی قلبی تقسیم بندی می شود. آنژین پایدار یا Angina pectoris stable شایعترین نوع از آنژین است که به شکل درد قفسه سینه خود را نشان می دهد. در آنژین پایدار گردش خون به قلب کاهش پیدا کرده و منجر به کاهش رسیدن اکسیژن کافی به قلب می شود. در آنژین پایدار معمولا درد قفسه سینه به هنگام فعالیت های فیزیکی یا استرس ایجاد می شود[2]. آنژین ناپایدار نوعی دیگر از آنژین است که به شکل ناگهانی اتفاق می افتد و به مرور زمان درد بیشتر می شود و می تواند منجر به سکته قلبی شود. آنژین ناپایدار از پایدار خطرناکتر است. آنژین ناپایدار نوعی درد قفسه سینه است که در زمان استراحت یا استرس خود را نشان می دهد[2]. سکته ی قلبی یا انفارکتوس قلبی، هنگامی رخ می دهد که خون رسانی به قلب کم یا مسدود شده باشد که منجر به ایسکمی بافت عضله قلب می گردد. شایعترین علامت سکته قلبی درد قفسه سینه است که این درد می تواند به سمت شانه، بازو، کمر، گردن یا فک نیز برسد. این درد در مرکز یا سمت چپ قفسه سینه احساس می شود و برای چند دقیقه ادامه دارد. ریسک فاکتورهای مرتبط با سکته ی قلبی شامل، فشار خون بالا، سیگار، دیابت، ورزش کم، چاقی، کلسترول خون بالا، رژیم غذایی نامناسب و مصرف الکل می تواند باشد[3]. در مواجهه با سکته ی قلبی، زمان بسیار مهم است. در خط اول درمان، آسپیرین به بیمار داده می شود و به منظور کنترل درد قفسه سینه از نیتروگلیسیرین یا مواد مخدر استفاده می شود و جهت افزایش سطح اکسیژن، به بیمار اکسیژن داده می شود[4]. سکته ی قلبی با توجه به یافته های نوار قلب به دو دستهSTEMI و Non-STEMI تقسیم بندی می شود[5]. همچنین، سکته ی قلبی با توجه به محل ایجاد پلاک و اندازه پلاک ایجاد شده به چهار گروه تقسیم بندی می شود : 1. میکروسکوپی ( نکروز منطقه ای) 2. کوچک ( کمتر از ده درصد از عضله قلبی بطن چپ (Left Ventricular [LV] myocardium)، متوسط (10-30 درصد ازmyocardium LV ) و بزرگ ( بیشتر از 30 درصد ازmyocardium LV) [6]. سکته ی قلبی به کمک معیارهای کلینیکی متفاوتی از جمله یافته های الکتروکاردیوگرافی، یافته های بیوشیمیایی، تصویربرداری و تغییرات پاتولوژیک تشخیص داده می شود [5]. به هنگام نکروز قلبی یافته هایی مثل تغییرات نوار قلب و تغییرات بیوشیمیایی مثل CKو CKMB، تروپونین T و I،و LDH در تشخیص سکته ی قلبی می تواند کمک کننده باشد [5]. در درمان سکته ی قلبی ممکن است عمل آنژیوپلاستی PCI (Percutaneous coronary intervention) انجام شود و در بیمارانی که چندین رگ دارای گرفتگی است و بیماران مبتلا به دیابت هستند CABG (Coronary Artery Bypass Surgery) عمل قلب باز توصیه می شود. معمولا بعد از رفع مشکل قلبی، بیماران در طولانی مدت تحت نظر پزشک قرار خواهند گرفت و معمولا داروهای دسته ی بتابلاکرها و استاتین ها به بیماران تجویز می شود [7, 8]. در هر سه نوع شکل بیماری، پلاک آترواسکلروز در عروق کرونر پاره شده و منجر به پاسخ التهابی سیستماتیک و واکنش ایمونولوژیک در منطقه می شود که همراه با افزایش پروتئین فاز حاد (CRP)، افزایش مولکولهای چسبان و مارکرهای فعال کننده ی لکوسیت ها است [9, 10]. در آترواسکلروزیس لایه داخلی(Intima) عروق تغذیه رسانی قلب دچار تنگی یا گرفتگی شده و به شکل حمله ی قلبی و درد قفسه سینه خود را نشان می دهد [11, 12]. هیپرکلسترولمی موجب فعال شدن موضعی سلول‌های اندوتلیوم در عروق و رسوب ِDensity Lipoprotein) LDL (Low ، در لایه داخلی عروق می شود، که عامل اصلی در شروع روند تشکیل ضایعه (Atheroma) می باشد [13]. بیماری آترواسکلروزیس یک بیماری التهابی پیچیده است و عوامل متنوعی در تشکیل این بیماری نقش دارند. مطالعات متنوعی در سطح مولکولی بر روی این بیماری تا به امروز انجام گرفته است و نقش سیستم ایمنی در تشکیل پلاک آترواسکلروزیس و همچنین نقش حفاظتی سیستم ایمنی بر روی این بیماری مورد بررسی قرار گرفته شده است. به طور کلی روزانه LDLهای رسوب کرده در دیواره ی عروق به مرور اکسید می شود و باعث جذب مونوسیت‌های خون و تمایز آنها به ماکروفاژ می گردند. در مرحله ی بعدی ماکروفاژها لیپوپروتئین های اکسید شده(Oxidized- LDL) رسوب کرده در دیواره عروق را فاگوسیتوز و دیواره ی عروق را پاکسازی می کنند [14]. از طرفی در شرایط هایپرکلسترولمی، پاکسازی عروق توسط ماکروفاژها به خوبی صورت نمی گیرد. سلول‌های ماکروفاژ لیپوپروتئین‌های اکسید شده را بلعیده و سیتوپلاسم آن‌ها از قطرات حاوی استرهای کلسترول پر شده و به آن‌ها ظاهر حباب دار و کف آلود (Foam cells) می‌دهد که فعالیت قبل را ندارند. در ادامه، لنفوسیت‌های T که از مراحل اولیه در ضایعه آترواسکلروتیک حضور دارند واکنش‌های التهابی را به صورت یک چرخه معیوب تشدید می‌کنند، به علاوه پلاکتها به محل ضایعه افزوده می شوند و در نهایت پلاک ایجاد می شود [12, 14, 15]. در محل ایجاد پلاک، سلولهای مختلفی وجود دارند که سایتوکاینهای مختلف التهابی و ضد التهابی را ترشح می کنند [16, 17]. این اینترلوکینها اثرات متضادی دارند و توازن بین سایتوکاینهای التهابی و ضد التهابی در شدت و استحکام پلاک ایجاد شده می تواند نقش داشته باشد [18]. در ادامه با ایجاد التهاب مزمن محل ضایعه نکروز می شود که منجر به فیبروز و در نهایت مسدود شدن رگ می گردد [19] . پس از آسیب، الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب (DAMP) توسط سلول های مرده در عروق قلبی آزاد شده و این مولکول ها از طریق تعامل با گیرنده های toll-like، سلول های دندرتیک و انواع گیرنده های پیش التهابی دیگر را فعال می کنند. سلول های دندریتیک به نوبه خود تولید اینترلوکینهای پیش التهابی و فعال سازی سلول های T را برعهده دارند [20] . که منجر به تولید اینترلوکین های التهابی نظیر IL-1β، IL-6، IL-8، TNF-α و IL-18 در محل ایجاد پلاک را می شود [21-24]. مطالعات مختلف نشان داده اند که سطح سرمیIL-6 و دیگر فاکتورهای التهابی نظیر IL-1، IL-2،IL-23 ، TNF-αو IFN گاما در بیماران مبتلا به آترواسکلروز افزایش می یابد [14]. همچنین اینترلوکین های ضد التهابی نظیر IL-10 و TGF-β نیز در محل التهاب عروق وجود دارند [25, 26]. اینترلوکین های التهابی و ضد التهابی از سلول های T ترشح می شوند. سلولهای naive T به زیر مجموعه های مختلف سلول T helper تمایز یافته و یکی از انواع سلول هایی که به آن تمایز می یابد Th17 می باشد (13). این سلول اینترلوکین های التهابی همانند IL-17A ، IL-17F ، IL-21 و IL-22 را تولید می کنند (14). در فعال شدن Th17، اینترلوکین های مختلفی، مانند: IL-1β، IL-23، TGFβ و IL-6 منجر به توسعه سلول های Th17 انسان می شود (15) . یکی از اینترلوکین هایی که از Th17 ترشح می شود اینترلوکین 22 می باشد. این اینترلوکین به خانواده ی اینترلوکین 10 متعلق است. همچنین، اینترلوکین 22 توسط سلول های سیستم ایمنی اکتسابی مثل لنفوسیت های ، CD4+ و CD8+ T αβ ، TγΔ، سلول های Th1، و Th22 و همچنین از سلول های ایمنی ذاتی مثل سلول های NKT وNK و سلول های لنفویید ذاتی نیز تولید می شود. به علاوه، سلول های غیرهماتوپوئتیک مثل ماکروفاژها و نوتروفیل ها و بافت های مختلف مثل فیبروبلاست ها نیز توانایی تولید اینترلوکین 22 را دارند [27-29]. بافت هدف این اینترلوکین، سلول های مختلفی مثل سلول های اپیتلیال، فیبروبلاست، بافت شش، کلیه، کبد، تیموس،پانکراس، پوست و دستگاه گوارش است. ژن اینترلوکین 22 انسانی بر روی بازوی بلند کروموزوم 12، جایگاه 15 ( (12q15 در کنار ژن های کد کننده ی اینترلوکین 26 و انترفرون گاما قرار دارد [27]. نقش التهابی اینترلوکین 22 در بیان مولکولهای پیش التهابی مثل IL-1، IL-6، IL-8، IL-11، G-CSF، GM-CSF و پروتئین اتصال شونده به LPS در مطالعات مختلف نشان داده شده است. تولید مزمن اینترلوکین 22 منجر به تکثیر فیبروبلاست ها و تولید کموکاین ها و سایر سیگنال های التهابی در ناحیه می شود[27]. از آنجا که سلولهای Th17 نقش کلیدی در ایجاد التهاب دارند و نقش این گروه از سلولها در بروز بیماریهای قلبی مورد تایید قرار گرفته است [30, 31]، این احتمال وجود دارد که میزان بیان ژن اینترلوکین 22 در پیشرفت یا کاهش التهاب موثر باشد. اینترلوکین 22 از پنج اینترون و شش اگزون تشکیل شده است ، مطالعات متفاوتی بر روی پلی مورفیسم اینترلوکین 22 انجام شده است و بین پلی مورفیسم اینترلوکین 22 و میزان بهبودی بیماران مبتلا به عفونت مزمن هپاتیت C ، میزان ابتلا به سرطان کولورکتال و میزان ابتلا به عفونت مایکوباکتریوم توبرکلوزیس ارتباط وجود دارد[32-34]. بنابراین ممکن است در افراد مختلف وجود پلی مورفیسم در اینترلوکین 22 با میزان و شدت بروز التهاب از طریق تغییر در فعالیت سلولهای التهابی Th17 مرتبط باشد. با توجه به نقش IL-22 در بروز التهاب از یک سو و با در نظر گرفتن اینکه التهاب عامل پیش برنده بیماری های مختلف قلبی عروقی است، در مطالعه حاضر ارتباط پلی مورفیسم های rs 2227513 و rs2227491 ژن اینترلوکین 22 که در ناحیه اینترون قرار دارد مورد بررسی قرار می گیرد [35]. پلی مورفیسم این ژن در سه گروه مختلف بیماری قلبی ( آنژین پایدار، آنژین ناپایدار و سکته قلبی) مورد بررسی قرار خواهد گرفت و با گروه کنترل که شامل افرادی هستند که هیچ نوع سابقه بیماری های قلبی را ندارند مقایسه خواهد شد. همچنین ارتباط توزیع آللها و ژنوتیپهای این پلی مورفیسمها با نوع تظاهر بالینی بیماری مورد بررسی قرار خواهد گرفت. به علاوه، سطح سرمی IL-22 در هر چهار گروه مورد بررسی قرار خواهد گرفت و ارتباط بین سطح سرمی این سایتوکاین و توزیع آللهای پلی مورفیسمهای مورد مطالعه مورد بررسی قرار خواهد گرفت

Item Type: Research project
Subjects: QU Biochemistry. Cell Biology and Genetics > QU 300-560 Cell Biology and Genetics
Cardiovascular System > WG 120-180 Cardiovascular Diseases, Diagnosis, and Therapeutics
Cardiovascular System > WG 200-460 Heart. Heart Diseases
Cardiovascular System > WG 500-700 Blood Vessels. Vascular Diseases
Divisions: Research Vice-Chancellor Department > Molecular Medicine Research Center
Depositing User: مرکز تحقیقات پزشکی مولکولی
URI: http://eprints.hums.ac.ir/id/eprint/6216

Actions (login required)

View Item View Item