Repository of Research and Investigative Information

Repository of Research and Investigative Information

Hormozgan University of Medical Sciences

Research project #6214

(2019) ارتباط بیان miRNA با مقاومت دارویی به 5-FU و اگزالی پلاتین در سلول و اگزوزوم های جدا شده سرطان کولورکتال. Under Construction.

Full text not available from this repository.

Persian Abstract

سرطان کولورکتال از سرطان های شایع در جهان به شمار می رود که سالانه نزدیک به 2/1 میلیون نفر به آن مبتلا می شوند و عامل 655 هزار مرگ ناشی از سرطان در جهان است (1) .در ایران، این سرطان سومین سرطان شایع در مردان با بروز 3/8-1/8در هر 100 هزار نفر و چهارمین سرطان شایع در زنان با بروز 5/7-5/6 در هر 100 هزار نفر است(2). در حال حاضر، جراحی و شیمی درمانی دو گزینه درمانی اصلی برای درمان سرطان کولورکتال براساس مرحله سرطان و محل قرار گیری تومور در زمان تشخیص محسوب می شود(3). ضایعات موضعی و غیر متاستاتیک سرطان کولورکتال به وسیله جراحی برداشته می شود و شیمی درمانی به صورت درمان کمکی پس از جراحی برای جلوگیری از عود دوباره بیماری استفاده می شود.نیمی از بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال عمدأ دچار متاستاز به کبد و ریه می شوند که شیمی درمانی، درمان پیشنهادی برای ضایعات متاستاتیک غیر قابل دسترس در نظر گرفته می شود(4). شیمی درمانی بر پایه ی 5-Fluorouracil (5-FU) همراه با ترکیبات سایتوتوکسیک دیگر از جمله اگزالی پلاتین و irinotecan در اکثر موارد به عنوان خط اول درمان استاندارد در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک استفاده می شود.بعلاوه هدف درمانی (target therapy) براساس آنتی بادی مونوکلونال بر علیه فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) یا گیرنده فاکتور رشد اپیدرمال(EGFR) همراه با داروهای سایتوتوکسیک پیش آگهی بیماران متاستاتیک را بهبود بخشیده است(5). 5-FUجز دسته ی داروهای آنتی متابولیت است که خاصیت ضد توموری خود را از طریق مهار آنزیم تیمیدیلات سنتاز ایجاد می کند که این آنزیم برای تبدیل داخل سلولی dUMP به dTMP ضروری است. 5-FU با مهار این آنزیم مانع از سنتز نوکلئوتید پیریمیدینی dTMP و در نتیجه از همانندسازی DNA جلوگیری می کند.میزان پاسخ به 5-FU در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک تنها 10-15 درصد است .بااین حال ترکیب 5-FU با اگزالی پلاتین میزان پاسخ به درمان را تا 50 درصد بهبود بخشیده است (6). اگزالی پلاتین عضو خانواده پلاتین است و داروی آلکیله کننده است. این دارو از نسل سوم ترکیبات پلاتینوم و اولین ترکیب بر پایه پلاتینوم است که در درمان سرطان کولورکتال استفاده می شود. اگزالی پلاتین همراه با 5-FU در درمان سرطان کورولکتال متاستاتیک استفاده می شود و میزان پاسخ دهی بالای 50 درصد و افزایش میانگین بقا 2 سال را نشان می دهد.این دارو باایجاد پیوند های شیمیایی به مولکولDNA و جلوگیری از سنتز DNA و RNA اثر ضد توموری خود را اعمال می کند(4). با وجود پیشرفت های درمانی قابل توجه ، میانگین کلی بقاء بیماران سرطان کولورکتال متاستاتیک تنها 21-18 ماه است . بیشتر موارد مرگ ناشی از سرطان به علت شکست درمان ایجاد می شود که دلیل اصلی آن کسب مقاومت ذاتی و اکتسابی نسبت به داروهای شیمی درمانی است . مقاومت ذاتی معمولأ از فاکتورهای ژنتیکی یا محیطی که از قبل در تومور وجود دارد نشأت می گیرد و مقاومت اکتسابی می تواند ناشی از پاسخ های سازشی و فعال سازی مسیرهای جایگزین در سلول های توموری باشد. تقریبأ در 90% از بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک مقاومت دارویی در طی شیمی درمانی و پیشرفت بیماری رخ می دهد(1).بنابراین بررسی مکانیسم مقاومت دارویی و استراتژی غلبه بر آن، نقش مهمی در موفقیت پاسخ به درمان ایفاء می کند(7). مقاومت به درمان می تواند در سطوح مختلف و از طریق مکانیسم های مختلف از جمله : فرار از مرگ برنامه ریزی سلول(آپوپتوز )، افزایش خروج دارو، کاهش جذب دارو، تغییر در هدف دارو، نقص در ترمیم DNA ، اختلال در چرخه سلول، فعال شدن مسیرهای بقا جایگزین ... رخ دهد(7). مطالعات اخیر حاکی از آن است که مقاومت به درمان نه تنها بواسطه ی تغییرات ژنتیکی(جهش،حذف،جابجایی ...) و تغییرات اپی ژنتیک (هایپرمتیلاسیون DNA، پیرایش پس از ترجمه هیستون )رخ می دهد، بلکه از طریق تغییرات پس از رونویسی و به واسطه ی miRNA ها نیز تنظیم می گردد(8). miRNA ها کلاسی از RNA های کوچک غیر کد کننده به طول 25-18 نوکلوتید هستند. این مولکول ها بیان ژن ها را در سطح پس از رونویسی از طریق تخریبmRNA ژن هدف و مهار ترجمه تنظیم می کنند. هزاران ژن کد کننده ی پروتئین انسانی بواسطه ی miRNA ها تنظیم می شوند که نشان دهنده ی این است که این مولکول ها یکی از تنظیم کننده های اصلی سیستم بیولوژیک بدن به حساب می آیند. miRNA ها فعالیت های مختلف سلولی از جمله رشد ، تکثیر ، متابولیسم سلولی، آپوپتوزو...را تنظیم می کنند و نیز می توانند در پاسخ سلولی به درمان اثر گذار باشند .بعلاوه ردپای این مولکول ها در مکانیسم های مولکولی در بسیاری از بیماری ها از جمله سرطان مشخص شده است (9).از طرفی بیان miRNA ها ممکن است در ارتباط با ایجاد حساسیت یا مقاومت به داروهای ضد سرطان باشد و منجر به تنظیم عملکرد ژن هایی شوند که در کسب فنوتیپ مقاومت به درمان در بسیاری از سرطان ها نقش دارند(10). مطالعات زیادی بیانگر این است که miRNA ها نه تنها در داخل سلول حضور دارند بلکه در بیرون از سلول و همچنین در مایعات مختلف بدن مثل سرم،پلاسما،ادرار و بزاق نیز قابل تشخیص هستند. miRNA ها درون وزیکول های کوچک غشایی بسته بندی می شوند و به خارج از سلول فرستاده می شوند. miRNA های درون میکرووزیکول های خارج سلولی بخصوص اگزوزوم ها، به عنوان مولکول های سیگنالینگ ترشحی عمل کرده که می توانند فنوتیپ سلول گیرنده را تحت تاثیر قرار دهند(11). وزیکول های خارج سلولی، حاملین غشایی کوچکی هستند که بوسیله ی بسیاری از سلول ها ترشح می شوند . این وزیکول ها در ابتدا به عنوان مکانسیمی برای تخلیه مواد غیر ضروری در سلول در نظر گرفته می شدند ولی مطالعات اخیر نشان می دهد که آنها با انتقال پروتئین ها، لپیدها، اسیدهای نوکلئوتیدی همچون mRNA،DNA و نیز miRNA نقش مهمی در ارتباط سلولی ایفا می کنند. همچنین مطالعات درباره بیولوژی تومور حاکی از آن است که نقش این وزیکول های خارج سلولی در ارتباط بین سلولی تومور و محیط توموری حائز اهمیت است(12). وزیکول های خارج سلولی به سه گروه 1) اگزوزوم ها( اندازه ی 30-100 نانومتر) 2)میکرووزیکول ها (اندازه 100-1000 نانومتر )و 3) اجسام آپوپتوتیک(50-5000 نانومتر) طبقه بندی می شوند. اگزوزوم ها، وزیکول های غشایی با منشأ اندوسیتوز وقطر 30- 100 نانومتر هستند که توسط بسیاری از سلول های بدن و بخصوص سلول توموری ترشح می شوند و نقش مهمی در ارتباط سلول به سلول دارند. محتویات اگزوزوم ها نه تنها منعکس کننده ی منشأ سلول آن است بلکه غنی از پروتئین ، لپید و مولکول های اسید نوکلئوتیدی همچون mRNA،DNA،tRNAو miRNA های خاصی است که نشان دهنده ی وجود مکانیسم مرتب سازی ویژه ای برای انتخاب و انتقال این مولکول ها از سلول مبدأ به درون اگزوزوم وجود دارد که اکثر این مکانیسم ها ناشناخته باقی مانده است. از طرفی مطالعات بررسی پروفایل حاکی از آن است که اگزوزم ها با منشأ سلولی مختلف، پروفایل بیانی mRNA و miRNA منحصر به فردی دارند که حتی ممکن است از پروفایل بیانی سلول منشأ گرفته نیز کمی متفاوت باشد. از این رو محتویات اگزوزومی می تواند نشان دهنده ی ماهیت و حتی وضعیت سلول تولید کننده باشد(9).محتویات اگزوزومی در تعیین پیامد و نتیجه ی ارتباط بین سلول دهنده و گیرنده حیاتی است . مکانیسم ارتباط سلولی وابسته به اگزوزوم بخصوص در سلول های توموری حائز اهمیت است، از آنجایی که سلول های توموری بواسطه ی ترشح اگزوزم می توانند بر روی سلول های اطراف از طریق اثر اتوکرین و پاراکرین و بر روی سلول های دور دست از طریق انتقال اگزوزم از طریق جریان خون و رسیدن به سلول گیرنده اثر گذار باشند(13).از طرفی اگزوزم ها با داشتن غشا لپیدی 2 لایه حامل مناسبی برای miRNA در نظر گرفته می شوند و miRNA را از هجوم آنزیم های تخریب کننده مصون می سازد(14). miRNA های اگزوزمی نیز نقش مهمی در ایجاد مقاومت به درمان ایفاء می کنند . بعلاوه بسیاری از تومورها، مقاومت به درمان را از طریق تغییر در بیان این miRNA ها اعمال می کنند. افزایش یا کاهش در بیان miRNA می تواند بر روی بیان بسیاری از پروتئین های هدف از جمله پروتئین های تارگت درمانی، ترانسپورتر ها،اجزای چرخه ی سلولی و مسیر آپوپتوز و همچنین مسیرهای کلیدی درگیر در پاسخ به درمان تاثیر گذار باشند. از سوی دیگر مطالعات مختلف حاکی از آن است که اگزوزوم ها به عنوان حاملینی برای تبادل ژنتیکی در بین جمعیت هتروژن توموری و ایجاد راهی برای انتقال مقاومت دارویی از سلول مقاوم به سلول حساس عمل می کنند(15). از آنجایی که مقاومت به داروهای شیمی درمانی یکی از بزرگترین چالش های درمانی در بیماران متاستاتیک محسوب شده و باعث کاهش اثر درمان دارویی و شکست درمان می شود واز سوی دیگر، اهمیت miRNA به عنوان عاملین تنظیمی بیان ژن ها و عملکردآنها در تنظیم مسیرهای مختلف سلولی از جمله مسیرهای مهم در پاسخ به درمان مشخص شده است . بعلاوه در مطالعات اخیر نقش اگزوزم ها به عنوان حاملینی برای انتقال بین سلولی این مولکول ها خصوصأ در سلول های توموری مورد توجه قرار گرفته و می توانند در ایجاد مقاومت دارویی از طریق انتقال مقاومت از سلول مقاوم به سلول حساس نقش داشته باشند. بنابراین هدف از این پروژه، بررسی پروفایل miRNA ها در سلول های توموری سرطان کولورکتال و اگزوزوم های جدا شده از این سلول ها و ارتباط این miRNA ها با مکانیسم مقاومت به داروهای شیمی درمانی 5-FU و اگزالی پلاتین است .امید است با این مطالعه بتوان به دید بهتری نسبت به مکانیسم های دخیل در ایجاد مقاومت دارویی در سلول های توموری دست یافت و راهکارهای بهتری در جهت غلبه بر این مقاومت ارائه داد

Title

ارتباط بیان miRNA با مقاومت دارویی به 5-FU و اگزالی پلاتین در سلول و اگزوزوم های جدا شده سرطان کولورکتال

Item Type: Research project
Subjects: QU Biochemistry. Cell Biology and Genetics > QU 300-560 Cell Biology and Genetics
QV Pharmacology > QV 243-269 Anti-Inflammatory Agents. Anti-Infective Agents. Antineoplastic Agents
QZ Pathology > QZ 200-380 Neoplasms
Depositing User: مرکز تحقیقات پزشکی مولکولی
URI: http://eprints.hums.ac.ir/id/eprint/6214

Actions (login required)

View Item View Item